Selten sofort erkannt: Zytopenien als Erstmanifestation einer Telomeropathie im Erwachsenenalter

Zusammenfassung

Telomeropathien sind angeborene Erkrankungen, welche durch eine gesteigerte Telomerverkürzung auf dem Boden eines molekularen Defektes im Telomerasekomplex gekennzeichnet sind. Wichtigster Vertreter der Telomeropathien ist die klassische Dyskeratosis congenita, die sich klinisch typischerweise bereits im Kindesalter durch die charakteristische Trias aus Hauthypo- oder hyperpigmentation, Nageldystrophien und Leukoplakie manifestiert, oftmals begleitet durch ein Knochenmarkversagen im Sinne einer Aplastischen Anämie. Aufgrund häufig fehlender typischer mukokutaner Befunde bei den kryptischen Telomeropathien, welche im Erwachsenenalter auftreten, sind diese wahrscheinlich deutlich unterdiagnostiziert. Kryptische Telomeropathien zeichnen sich durch einen mono- oder oligosymptomatischen Verlauf mit klinischen Manifestationen wie einer aplastischen Anämie, einer Lungenfibrose oder Leberzirrhose aus. Aufgrund fundamentaler prognostischer und therapeutischer Konsequenzen ist das Erkennen einer zugrunde liegenden Telomeropathie im Erwachsenenalter von größter klinischer Bedeutung für die Patienten und deren Angehörigen. In diesem Artikel geben wir einen Überblick über die Möglichkeiten der Erkennung mittels Telomerlängenscreening sowie über die folgenden diagnostische Schritte und therapeutische Implikationen bei erwachsenen Patienten mit kryptischer Telomeropathie.

Abstract

Telomere syndromes (syn. Telomeropathies) are inherited disorders hallmarked by accelerated telomere shortening based on a molecular defect within the telomerase/telomere complex. The rare, but well-defined model disorder Dyskeratosis congenita (DKC) characterized by typical skin manifestations and bone marrow failure represents the classical manifestation of telomere syndromes in childhood and adolescence. However, cryptic variants of DKC, clinically manifest through appearance of atypical bone marrow failure, lung fibrosis or liver cirrhosis - especially in adults up to the fifth decade of age - are frequently underdiagnosed. Clinical awareness is of utmost importance for this group of patients considering the fundamental implications of this diagnosis for treatment decisions and surveillance. Here, we review the importance of screening, correct diagnosis and therapeutic implications of telomeropathies in adult patients with mostly cryptic DKC with particular focus on (pan-)cytopenia as first and most frequent clinical manifestation.

Schlüsselwörter

Telomeropathien - Telomer-Erkrankungen - Aplastische Anämie - Dyskeratosis congenita - Telomerlänge - Flow-FISH

Keywords

telomere syndrome - telomere disease - aplastic anemia - dyskeratosis congenita (DKC) - telomere length - flow-FISH

• Literatur

• 1 Armanios M, Blackburn EH. The telomere syndromes. Nat Rev Genet 2012; 13: 693-704
• 2 Blackburn EH. Structure and function of telomeres. Nature 1991; 350: 569-573
• 3 Blackburn EH. Telomeres: no end in sight. Cell 1994; 77: 621-623
• 4 Blasco MA. Telomeres and human disease: ageing, cancer and beyond. Nat Rev Genet 2005; 6: 611-622
• 5 Greider CW. Telomerase activity, cell proliferation, and cancer. Proc Natl Acad Sci USA 1998; 95: 90-92
• 6 Dokal I. Dyskeratosis congenita. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2011; 480-486
• 7 Townsley DM, Dumitriu B, Young NS. Bone marrow failure and the telomeropathies. Blood 2014; 124: 2775-2783
• 8 Alter BP, Giri N, Savage SA et al. Cancer in dyskeratosis congenita. Blood 2009; 113: 6549-6557
• 9 Ziegler P, Schrezenmeier H, Akkad J et al. Telomere elongation and clinical response to androgen treatment in a patient with aplastic anemia and a heterozygous hTERT gene mutation. Ann Hematol 2012; 91: 1115-1120
• 10 Townsley DM, Dumitriu B, Liu D et al. Danazol Treatment for Telomere Diseases. N Engl J Med 2016; 374: 1922-1931
• 11 Alter BP, Baerlocher GM, Savage SA et al. Very short telomere length by flow fluorescence in situ hybridization identifies patients with dyskeratosis congenita. Blood 2007; 110: 1439-1447
• 12 Baerlocher GM, Vulto I, de Jong G et al. Flow cytometry and FISH to measure the average length of telomeres (flow FISH). Nat Protoc 2006; 1: 2365-2376
• 13 Brummendorf TH, Maciejewski JP, Mak J et al. Telomere length in leukocyte subpopulations of patients with aplastic anemia. Blood 2001; 97: 895-900
• 14 Rufer N, Brummendorf TH, Kolvraa S et al. Telomere fluorescence measurements in granulocytes and T lymphocyte subsets point to a high turnover of hematopoietic stem cells and memory T cells in early childhood. J Exp Med 1999; 190: 157-167